2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会是全球享誉盛名的肿瘤学术会议之一，于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥盛大召开。在当地时间5月23日下午5点，抖客网，ASCO官网已公布其部分摘要内容。

根据ASCO此次公布的摘要内容中显示，有一项口服PROTAC药物HP518的临床1期数据，这是一项针对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的剂量爬坡试验，主要是考察HP518安全性和R2PD，该数据在有效性上还展示出积极信号，表明HP518作为新型口服PROTAC药物在mCRPC患者中的积极意义。

公开资料显示，HP518此次在ASCO年会发布的临床数据内容如下：

背景

HP518是一种口服、蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)药物，可降解野生型AR和包括L702H在内的临床相关AR配体结合域(LBD)突变体。为了评价HP518的安全性、PK和抗肿瘤活性，并选择推荐的II期剂量(RP2D)，我们在mCRPC患者中进行了一项首次人体、开放性、多中心、非随机、I期剂量递增研究。我们报告了本I期研究的生物标志物、药理学和有效性数据。

结果

本研究有3例患者出现PSA50应答，2例患者根据RECIST1.1标准确认为部分缓解(PR)，且疗效分别持续36周(受试者编号103-003)和60周(受试者编号101-006)，101-006受试者显示肝脏病灶缩小80%。HP518在多次口服给药后血药浓度中位达峰时间为3-12h。在5倍剂量范围(100-500 mg)内，第1天Cmax和AUC0-last的增加与剂量成比例，在第56天达到稳态。

HP518具有较好的安全性特征。本次研究未观察到剂量限制性毒性(DLT)，累计观察到10例次严重不良事件(SAE)，1例次呕吐与研究药物相关；发生12例次≥3级治疗期间出现的不良事件(TEAE)，仅1例次呕吐与研究药物相关。最常见的AE为1级或2级恶心和呕吐，均可以通过止吐药物治疗。

结论

HP518是一种新型AR PROTAC降解剂，在mCRPC患者中表现出积极的疗效信号，在全长AR、AR LBD突变和AR扩增患者中观察到应答。这些数据支持HP518在mCRPC患者中进一步开展研究。

根据HP518公布的摘要内容，此次入组的大多是3线以后的患者甚至是6线患者，并且未做基因筛选，这种条件下，仍然观察到HP518对AR LBD患者的有效性积极信号，让人十分期待其在AR LBD的mCRPC患者中的临床表现。

公开内容显示，HP518是海创药业自主研发的一种口服PROTAC药物，用于mCRPC患者治疗。HP518是中国首款进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物，澳大利亚已完成用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的I期临床试验，此外，HP518同适应症临床试验申请已获美国FDA批准，HP518中国临床试验申请于2023年11月获NMPA批准，2023年12月完成中国首例受试者给药。

2024年4月11日，诺华引进Arvinas临床阶段AR PROTAC项目ARV-766以及临床前的AR-V7。诺华支付Arvinas公司1.5亿美元预付款，10.1亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。ARV-766是一种口服生物可利用的PROTAC蛋白降解剂，旨在选择性靶向和降解AR，与海创药业PROTAC药物HP518有着相同机理。此前，Arvinas公司在2023年ESMO大会上披露的用于治疗患有男性mCRPC患者的1/2期剂量递增和扩展试验的中期数据显示：对于携带AR LBD突变(包括AR L702H)的mCRPC患者中，ARV-766展示出广泛的疗效和出色的耐受性；携带任何AR LBD突变的肿瘤患者的PSA50为41%，其中任何携带AR L702H突变肿瘤患者的PSA50为50%；ARV-766的耐受性良好，没有发生≥4级的TRAE。最常见的TRAE为1级或2级，包括疲劳(29%)、恶心(14%)、呕吐(11%)和腹泻(11%)。由于TRAE导致的停药率为4%。

基于该数据，Arvinas决定将优先启动ARV-766治疗mCRPC的3期临床试验，预期将于今年与监管单位进行相关讨论。

此外，在本月17日，Arvinas和辉瑞公布在研雌激素受体(ER)PROTAC蛋白降解剂vepdegestrant(ARV-471)联合CDK4/6抑制剂Ibrance(palbociclib)的临床1b期试验积极数据。该试验入组患者为局部晚期或转移性雌激素受体阳性/人表皮生长因子2阴性(ER+/HER2-)乳腺癌患者，既往接受过中位4线治疗。这次所公布的数据是去年12月所公布数据的额外6个月随访数据更新。分析显示，接受联合疗法乳腺癌患者的总缓解率为41.9%，中位无进展生存期(PFS)为11.2个月，显示vepdegestrant联合palbociclib治疗乳腺癌的潜力。

Arvinas作为全球PROTAC技术先驱，近年来不断更新的积极临床数据，无不鼓舞PROTAC技术领域的企业。同时，PROTAC技术领域的BD交易事件也逐年增加，比如Arvinas曾先后与默沙东、基因泰克、辉瑞等制药巨头达成过多次合作，足以看出跨国药企巨头对PROTAC这一技术赛道的看好。同时，Arvinas在研发上取得的进展也充分论证了PROTAC技术分子的确定性。海创药业HP518分子作为国内首个进入临床的AR PROTAC分子，本次临床数据的披露，也展示了其PROTAC技术的成药可能性。

PROTAC技术利用双功能小分子靶向降解目标蛋白，被认为是生物医药领域的革命性技术，可靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题。越来越多的临床研究证明PROTAC分子的成药性及有效性，相信PROTAC技术将会给全球生物医药行业带来更多的创新和突破，创造下一个小分子的黄金时代。